摘要：习惯性流产是妇产科常见且复杂的疾病，严重影响女性的生殖健康与家庭稳定。遗传因素在习惯性流产的发生发展中扮演着关键角色。本文聚焦于习惯性流产的遗传因素，包括染色体异常、单基因突变、多基因遗传等，并深入探讨其背后的分子机制，如胚胎着床相关分子异常、免疫调节分子失衡、凝血相关分子异常等，旨在为习惯性流产的病因诊断、预防和治疗提供理论依据。

　　一、引言

　　习惯性流产，又称复发性流产，通常定义为与同一性伴侣连续发生 3 次及 3 次以上的自然流产。该病症病因繁多，涉及遗传、解剖、内分泌、免疫、感染等多个方面，其中遗传因素是重要的病因之一。研究表明，约 50% 的早期自然流产与胚胎染色体异常有关，而习惯性流产患者中遗传因素所占的比例更高。深入了解习惯性流产的遗传因素及其分子机制，对于揭示其发病机理、提高诊断准确性和治疗效果具有重要意义。

　　二、习惯性流产的遗传因素

　　(一)染色体异常

　　夫妇染色体异常

　　数目异常：夫妇一方或双方存在染色体数目异常，如非整倍体、多倍体等，可导致生殖细胞在减数分裂过程中出现不分离现象，从而产生染色体数目异常的配子。当这样的配子参与受精并形成胚胎时，胚胎染色体数目也会异常，进而引发流产。常见的夫妇染色体数目异常包括 21 - 三体、18 - 三体、13 - 三体等。

　　结构异常：染色体结构异常包括缺失、重复、倒位、易位等。这些异常可能导致染色体上的基因排列顺序发生改变，影响基因的表达和功能。夫妇一方携带染色体结构异常时，在生殖细胞形成过程中可能产生不平衡的配子，导致胚胎染色体结构异常，增加流产的风险。例如，平衡易位携带者虽然自身表型正常，但在生育时可能产生多种不平衡的配子，导致反复流产。

　　胚胎染色体异常

　　胚胎染色体异常是习惯性流产最常见的遗传因素，约占早期流产的 50% - 60%。胚胎染色体异常可以是数目异常，如非整倍体(常见的有 16 - 三体、X 单体等);也可以是结构异常，如缺失、重复、易位等。胚胎染色体异常的发生与夫妇双方的生殖细胞质量、受精过程以及胚胎早期发育过程中的基因突变等因素有关。

　　(二)单基因突变

　　凝血相关基因突变

　　凝血因子 V Leiden 突变：该突变导致凝血因子 V 对活化蛋白 C 的抵抗性增加，使血液处于高凝状态，影响胎盘的血液灌注，导致胚胎缺血、缺氧，从而引发流产。

　　亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)基因突变：MTHFR 是叶酸代谢过程中的关键酶，其基因突变可导致同型半胱氨酸水平升高。高同型半胱氨酸血症可损伤血管内皮细胞，促进血栓形成，影响胎盘血液循环，增加流产的风险。

　　免疫相关基因突变

　　人类白细胞抗原(HLA)基因突变：HLA 基因系统在免疫识别和免疫调节中起着重要作用。HLA 基因突变可能导致母体对胚胎的免疫耐受失衡，引发免疫排斥反应，导致流产。例如，某些 HLA - G 基因的多态性与习惯性流产的发生密切相关。

　　杀伤细胞免疫球蛋白样受体(KIR)基因突变：KIR 基因表达于自然杀伤(NK)细胞表面，与胎盘滋养层细胞表面的 HLA - C 分子相互作用，调节 NK 细胞的活性。KIR 基因突变可能影响 NK 细胞对胎盘滋养层细胞的识别和杀伤作用，导致流产。

　　(三)多基因遗传

　　习惯性流产可能是一种多基因遗传病，由多个微效基因的共同作用以及环境因素的相互作用导致。多个基因的微小变异累积起来，可能影响胚胎的着床、发育以及母体的免疫调节、内分泌功能等，从而增加流产的风险。多基因遗传的特点是家族聚集性不明显，发病风险受环境因素的影响较大。

　　三、习惯性流产的分子机制

　　(一)胚胎着床相关分子异常

　　整合素异常

　　整合素是一类细胞表面受体，在胚胎着床过程中起着重要作用。它能够介导胚胎滋养层细胞与子宫内膜细胞之间的黏附和信号传导。习惯性流产患者子宫内膜或胚胎滋养层细胞中整合素的表达异常，可能导致胚胎着床失败或着床不稳定，从而引发流产。

　　黏附分子异常

　　黏附分子如选择素、钙黏蛋白等也参与胚胎着床过程。这些分子表达异常可影响胚胎滋养层细胞与子宫内膜的相互作用，干扰胚胎的正常着床和发育。例如，子宫内膜选择素表达降低可能导致胚胎无法有效黏附到子宫内膜上，增加流产的风险。

　　(二)免疫调节分子失衡

　　细胞因子失衡

　　细胞因子在母胎免疫耐受的建立和维持中起着关键作用。Th1 型细胞因子(如干扰素 - γ、肿瘤坏死因子 - α等)具有免疫杀伤作用，而 Th2 型细胞因子(如白细胞介素 - 4、白细胞介素 - 10 等)具有免疫保护作用。习惯性流产患者体内 Th1/Th2 型细胞因子平衡失调，Th1 型细胞因子过度表达，可激活免疫细胞，对胚胎产生免疫攻击，导致流产。

　　自然杀伤细胞活性异常

　　自然杀伤细胞是母体免疫系统的重要组成部分，在妊娠早期，子宫 NK 细胞的活性受到严格调控，以维持母胎免疫耐受。习惯性流产患者子宫 NK 细胞的活性异常增高，可分泌多种细胞因子和穿孔素等物质，对胚胎滋养层细胞产生细胞毒作用，导致流产。

　　(三)凝血相关分子异常

　　除了上述提到的凝血因子 V Leiden 突变和 MTHFR 基因突变导致的凝血异常外，其他凝血相关分子如抗凝血酶Ⅲ、蛋白 C、蛋白 S 等的缺乏或功能异常，也可使血液处于高凝状态，影响胎盘的血液灌注，导致胚胎缺血、缺氧，进而引发流产。此外，胎盘局部纤维蛋白沉积过多也可能干扰胚胎的正常发育，增加流产的风险。

　　四、结论

　　习惯性流产的遗传因素复杂多样，包括染色体异常、单基因突变和多基因遗传等。这些遗传因素通过影响胚胎着床相关分子、免疫调节分子和凝血相关分子等的表达和功能，干扰胚胎的正常着床、发育以及母体的免疫耐受和胎盘血液循环，最终导致流产的发生。深入研究习惯性流产的遗传因素及分子机制，有助于开发更准确的诊断方法和更有效的治疗策略，为习惯性流产患者带来福音。未来的研究应进一步扩大样本量，深入探索遗传因素与环境因素的相互作用，以及表观遗传调控在习惯性流产中的作用，为该疾病的防治提供更全面的理论依据。